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2025年11月12日，上海长海医院风湿科赵东宝/高洁教授团队、深圳恩瑞恺诺团队在《The Lancet》上发表了题为"Efficacy and safety of allogeneic CD19 CAR NK-cell therapy in systemic lupus erythematosus: a case series in China"的论文，结果显示CAR-NK 细胞（KN5501）在治疗复发/难治 SLE 方面展现出优异疗效和卓越安全性。

研究背景与意义

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多系统的自身免疫性疾病，其特征表现为产生靶向核抗原的自身抗体、形成免疫复合物沉积，以及影响皮肤、关节、肾脏等器官系统的慢性炎症表现。SLE是导致我国女性人群死亡和残疾的重要疾病。据统计我国现有 SLE 患者约106 万人，平均发病年龄为30.7 岁。

过去十年间，SLE治疗领域取得重大进展，包括贝利木单抗、阿尼弗罗单抗和特利他西普（仅在中国获批）等生物制剂的上市。然而，相当比例患者对生物制剂治疗反应欠佳，难以实现长期缓解。此外，反复发作的病情加重、持续的疾病活动性以及治疗相关并发症构成了沉重的临床负担。

B细胞产生自身抗体是 SLE 等自身免疫疾病的核心发病机理。靶向清除 B 细胞诱导体内免疫重置是治疗关键。抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）具有代表性。然而，抗体介导的B细胞清除在临床上仍存在局限性，这可能与淋巴器官和炎症微环境中自身反应性B细胞库的解剖结构限制有关，同时CD20阴性浆细胞持续存在且能逃避免疫靶向清除。

CD19靶向自体CAR T细胞疗法通过深度清除CD19 + B细胞谱系，可使SLE患者实现免疫稳态重建，实现了持久的无药缓解。但其临床应用面临多重限制：包括生产限制与治疗可及性不足、细胞因子释放综合征（CRS）及感染并发症风险较高，以及高昂的治疗成本。

自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫效应细胞，其独特之处在于不表达T细胞受体，与 αβT 细胞形成鲜明对比。NK 细胞在异体治疗中展现出独特的生物学优势。与 αβT 细胞不同， NK 细胞激活不会引发移植物抗宿主病，这使得直接输注供体来源的细胞成为可能，无需基因改造及其伴随的基因组不稳定性风险。

NK 细胞通过三种主要机制对病理性靶标（包括感染细胞、恶性细胞和衰老细胞）产生强效细胞毒性：(1)穿孔素和颗粒酶分泌，(2)死亡受体介导的细胞凋亡（如FAS- FASL 和trail- TRAILR 通路），(3)抗体依赖性细胞毒性。这些特性使 NK 细胞成为现成异体细胞疗法的理想候选者，具有更优的安全性及可规模化生产的优势。

这项开创性研究报告了18例复发或难治性系统性红斑狼疮患者接受异体CD19靶向CAR NK 细胞疗法的短期和长期安全性和疗效结果。

KN5501 研究展现突破性成果

作为全球首个开展同种异体 CD19 CAR-NK 治疗系统性红斑狼疮（SLE）研究的团队，深圳恩瑞恺诺与上海长海医院赵东宝/高洁教授团队早在 2023 年 3 月就启动了相关研究工作，以评估这一创新疗法能否为复发难治且处于中重度活动期的 SLE 患者带来长期深度缓解。

研究团队使用健康供者来源的 NK 细胞，经基因工程改造，制备靶向 CD19、针对 B 淋巴细胞清除的通用、现货型 CAR-NK 细胞药物（KN5501）。2023 年 8 月首例患者入组，至 2024 年 6 月，完成 18 例患者入组，历时近 2 年。截至递稿日，中位随访超过 12 个月，最长随访时间达到 18 个月。超过 1 年随访的患者中，67% 的患者实现完全 Doris 缓解和达到狼疮低级别活动状态，无一例患者出现复发。BCR 测序及流式细胞技术分析显示，CAR-NK 治疗在绝大部分患者中实现 B 细胞的免疫重置，为患者的长期深度缓解奠定基础。

临床数据显示：CAR-NK 治疗，与现有疗法及 CAR-T 细胞治疗相比，除了达到相同的免疫重置疗效，其优势更展现出卓越的安全性，仅 2 例次患者出现短暂发热，治疗和随访期间未观察到其它治疗相关不良事件或严重感染的发生，避免了传统治疗带来的严重毒副反应如股骨头坏死、免疫抑制引起的感染等。同时，患者经 CAR-NK 治疗后精神状态明显改善、生活质量显著提高并恢复工作能力，展现出 NK 细胞治疗的附加效应。

临床应用意义重大

本研究为目前缺乏有效治疗手段的 SLE 等自身免疫疾病患者提供了新的革命性疗法，展示了通用型 CAR-NK 细胞疗法在有效性和安全性方面的巨大潜力，将有力地推动自身免疫疾病的治疗进入新的历史阶段。随着注册临床试验的开展，这一疗法将为广大的 SLE 患者带来前所未有的福音。

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