江西中洪博元生物技术有限公司

　　【研究背景】

　　上个世纪以来，共出现全球5次流感大流行，均为甲型流感病毒株引起，夺走无数人的生命。召集，流感病毒每年仍在全球造成数亿感染和数十万死亡，其快速变异特性导致传统抗病毒药物的耐药性问题日益严峻。以NA神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦）和PA亚基RNA聚合酶抑制剂（如玛巴洛沙韦）为主的现有疗法，因病毒靶点突变频发而疗效受限。在此背景下，靶向流感病毒RNA聚合酶PB2亚基的新型抑制剂成为突破方向——昂拉地韦Onradivir（ZSP1273）作为全球首个PB2帽状结构结合抑制剂，通过“抢帽”阻断病毒mRNA转录起始，对H1N1、H3N2及奥司他韦耐药株、玛巴洛沙韦耐药株和高致病性禽流感病毒株均展现优异的广谱抗病毒活性。

　　昂拉地韦作为全球首款获批上市的PB2蛋白靶向抑制剂，开创了流感抗病毒治疗的新纪元。该药物研发团队通过结构生物学解析与辅助迭代优化技术深度融合，成功设计出具有全新作用机制的化合物骨架，实现了对流感病毒RNA聚合酶PB2亚基的精准抑制。

　　作为全球范围内首个上市并拥有完全自主知识产权的PB2蛋白抑制剂1类创新药，昂拉地韦不仅填补了该靶点领域全球无创新药物上市的空白，更标志着我国在流感病毒生命周期关键蛋白干预领域取得里程碑式突破。

　　其临床适应症聚焦成人单纯性甲型流感治疗，凭借独特的降低病毒载量的优势，已成为全球抗流感药物研发赛道中备受瞩目的重大突破。此次获批不仅验证了我国原创药物设计从理论创新到临床转化的完整闭环能力，更为全球流感治疗提供了中国方案。

　　通过模拟“帽子”结构，昂拉地韦与RNA聚合酶的PB2亚基紧密结合，有效阻止了RNA聚合酶复合物复制功能的正常激活，进而抑制病毒生命周期中的基因转录和复制过程，实现对流感病毒的抑制作用。

　　本团队在酶活抑制测试、细胞水平抗病毒实验以及小鼠与雪貂感染模型中，全面验证了昂拉地韦卓越的体内外抗病毒效果，并对其药代动力学特性进行了深入探究（1）。

　　昂拉地韦的临床前研究显示，其对多种流感病毒的抑制效果远超核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦和神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，同时对奥司他韦耐药病毒株、玛巴洛沙韦耐药病毒株及高致病性禽流感病毒株展现出强大的抑制作用。昂拉地韦在体内药效试验中表现出更佳的动物保护效果，能显著降低肺部病毒载量，且与奥司他韦联合使用时展现出高度的协同作用。昂拉地韦有望成为抗击流感的新利器。

　　在圆满完成临床前安全性评估后，该药物于2018年8月顺利获得了国家药品监督管理局（NMPA）颁发的临床试验批件及与钟院士团队达成临床战略合作，并于今年5月获得上市批件。

　　在吉林大学第一医院完成中国健康人的I期临床研究后，为进一步考察昂拉地韦片的临床有效性和安全性，作为该项目组长单位广州医科大学附属第一医院和临床总负责人（Leading PI）的钟南山/杨子峰团队组织全国20余家中心开展了一项昂拉地韦片治疗成年急性无并发症甲型流感感染的全国多中心、双盲、随机、安慰剂对照Ⅱ期临床试验。已发表在国际感染病学领域顶刊《The
Lancet Infectious
Diseases》的Ⅱ期临床试验证明昂拉地韦在流感治疗中表现出色，它能有效缩短包括咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节痛以及疲劳在内的七大流感症状的缓解时间，同时还能显著减少发热的持续时间。此外，昂拉地韦能够迅速降低并清除体内的流感病毒载量，且在治疗过程中展现出良好的安全性和耐受性（2）。

　　随后，为研究昂拉地韦在大规模人群中的有效性以及与奥司他韦、安慰剂的差异，研究团队领衔开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT04683406）作为广州实验室攻关项目。日前Ⅲ期临床试验以“Efficacy and safety of onradivir in adults with acute uncomplicated influenza A infection: a multi-center, double-blind,randomized,placebo-controlled and oseltamivir-controlled phase 3 trial”为题发表在国际呼吸和重症医学领域顶刊《The Lancet Respiratory Medicine》上。

　　【研究结果】

　　2022年5月12日至2023年5月16日期间，共筛选出943名患者，其中750人符合纳入标准。意向治疗感染（ITTI）组包括702名患者（通过RT-PCR证实感染了甲流）：349名患者在昂拉地韦组，177名患者在奥司他韦组，176名患者在安慰剂组。这项研究的平均年龄为28.1岁。三组患者的男女比例、基线病毒载量（RT-PCR定量检测平均为5.146log10 Copies/mL）和入组时7种流感症状的总评分（≤11或≥12）分布相似。

　　图1. 昂拉地韦全国多中心、双盲、随机、安慰剂和奥司他韦对照临床Ⅲ期试验流程

　　昂拉地韦在Ⅲ期试验中展现了快速、强效的临床特点，主要结果分析显示：

　　与安慰剂相比，昂拉地韦组的中位TTAS时间明显更短（38.83小时vs.63.35小时，差异-24.52小时，P<0.001，HR1.53），与奥司他韦组相似（42.17小时，P=0.092，HR=1.12）（图2）。

　　昂拉地韦明显缩短了可检测到的病毒活性持续时间--病毒RNA载量：昂拉地韦68.65小时vs.安慰剂88.62小时，中位数差异-19.97小时，P<0-001，HR1.42；vs.奥司他韦86.03小时，中位差异-17.38小时，P<0.001，HR1.39（图3）。

　　昂拉地韦组的不良反应主要为腹泻，且大多数腹泻的CTCAE分级为1至2级，持续时间中位数为两天，无需特殊处理，患者均可自行缓解。

　　图2.七项流感症状缓解时间（TTAS）

　　图3.治疗后病毒RNA 量与基线相比的变化

　　Ⅲ期临床试验的数据显示，针对主要有效性终点——即中位七项流感症状缓解时间，昂拉地韦治疗组相较于安慰剂组缩短了39%（P<0.001），并且与奥司他韦组相比也缩短了近10%。

　　亚组分析结果显示（图4），昂拉地韦中位TTAS时间较安慰剂也存在显著差异，包括：（1）基线流感症状总分（≤11分和≥12分）；

　　（2）流感亚型（H1N1和H3N2）；

　　（3）基线病毒载量（≥5·31和<5·31log10 Copies/mL,）；

　　（4）BMI（<25和25-30kg/m2,）；

　　（5）发病时间（≤24和>24h）。

　　图4.昂拉地韦与安慰剂中位TTAS亚组分析对比

　　在多个临床症状次要终点指标，昂拉地韦组也较安慰组有显著优势：

　　（1）中位退热时间（体温<37℃），昂拉地韦较安慰剂显著缩短17.05小时（昂拉地韦26·22小时，安慰剂43·27hours,
P<0·001），较安慰剂缩短发热病程39%，尽管与奥司他韦无统计差异，但发热病程较奥司他韦缩短8%；

　　（2）7项症状总分：首次给药后24小时，昂拉地韦较安慰剂组大幅度显著下降（P=0.002）；

　　（3）全身症状与呼吸系统症状缓解时间：昂拉地韦均较安慰剂组显著缩短（P值均<0.001），其中咳嗽时间较安慰显著缩短29.66小时（P<0.001）；

　　（4）恢复正常生活（ADL）：昂拉地韦较安慰剂显著缩短25.61小时（P=0.022）。

　　在关键的次要终点方面，包括六项流感病毒学相关指标（病毒滴度TCID50转阴时间、病毒RNA载量转阴时间、给药后不同时间点病毒滴度TCID50下降值、给药后不同时间点病毒RNA载量下降值、降低甲型流感病毒滴度TCID50阳性的受试者比例、降低甲型流感病毒RNA载量阳性的受试者比例），昂拉地韦治疗组与安慰剂组或奥司他韦组相比，均展现出了统计学上的显著差异。给药后24小时，昂拉地韦组有74%受试者病毒滴度TCID50转阴，远远高于安慰剂组(P<0.001)或奥司他韦组(P=0.004)。给药后24小时，昂拉地韦组在病毒滴度TCID5和病毒RNA载量的下降值，均比奥司他韦或安慰剂有显著性下降（P<0.01）。

　　【研究意义】

　　昂拉地韦已于今年5月获得上市批文，成为全球首个抗流感治疗的PB2新药，将为解决重大公共卫生事件提供新的治疗选择。

　　这是国内首个1类流感新药开展与奥司他韦阳性对照、安慰剂对照的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，全部数据来自中国人群，亦是全球首个PB2抑制剂治疗流感获得阳性结果的研究。昂拉地韦的临床试验结果为抗击流感病毒提供了新的方向与治疗方案，其在临床上展现了快速、强效、低耐药的特点，可显著加速患者的康复。说明昂拉地韦可快速降低流感病毒载量及缩短病毒可测时间，表明昂拉地韦可能具备预防重症和降低病毒传播风险的作用。随着不断的探索和推广，昂拉地韦将成为治疗流感的又一全新机制药物，为人民生命健康及全球公共卫生事业贡献重要力量。