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都觉得癌症就是基因突变堆出来的，只要找到突变靶点，设计药把突变细胞杀死，就能搞定。但近期国际顶刊Cell在线发表了一篇重磅研究Oncogenic and tumor-suppressive forces converge on aprogenitor niche at the benign-to-malignant transition，用单细胞+空间转录组数据，证明癌症是“微型生态政变”。 

图源：Cell

其研究对象选的是胰腺导管腺癌（PDAC），这玩意儿90%以上带KRAS G12D突变，一半以上p53失活，早期查不出来，一发现就是晚期，传统化疗、靶向药效果都差。

搞研究大都盯着“基因突变→细胞疯长”，可始终解释不了为啥良性的癌前病变，怎么治都难逆转，迟早变恶性？为啥早期肿瘤一长出来，免疫系统就跟“瞎了”一样，不杀它？为啥咱们做的药，明明能杀死癌细胞，临床一用就耐药、就失败？

这篇研究专门盯“良性变恶性”的那个临界点——就像做药效，不盯着给药后的终末指标，而是盯着中间的关键转化节点。他们用胰腺炎诱导模型（模拟人类胰腺损伤修复，贴近临床真实场景）、KRAS G12D突变小鼠，还做了p53正常和p53敲低的对照，从损伤后1周到恶变前，全程追踪。

Figure 1.Capturing spontaneous loss of p53 throughout the premalignant-to-malignant spectrum 图源：Cell

核心技术是单细胞RNA测序（看单个细胞的命运变化）、空间转录组（看细胞在组织里的位置、跟谁互动）、细胞间通讯分析（看细胞之间怎么传信号）。他们在看一整个微型生态系统，怎么一步步从正常，变成癌变的温床。有了这四个发现：

发现1：KRAS突变不是“促增殖”，是“让细胞迷路”

以前做KRAS靶向药，关注“抑制细胞增殖”，觉得只要把KRAS按住，细胞就不疯长了。但这篇研究发现，KRAS G12D突变，根本不是直接让细胞疯长，而是把胰腺细胞的“修复程序”给劫持了。正常情况下，胰腺的腺泡细胞受损后，会先变成导管样细胞，修复完再变回来，这是个可逆的过程。但KRAS突变一出现，细胞既变不回成熟的腺泡细胞，也不能分化成无害的细胞，只能停在一个不稳定、可塑性极强的“中间状态”——可以叫它祖细胞样状态，细胞“丢了自己的身份”，不知道该往哪去。这些细胞，大部分都停在Progenitor 2这个亚群里，这就是癌变的“种子”。

“让迷路的细胞找到正确的分化方向”——现在Mirati的MRTX1133，临床数据比以前的KRAS药好，核心就是它能清除这些祖细胞样细胞，瓦解癌变的“种子库”。

发现2：p53不是“刹车”，是“导航员”

p53在传统认知里，它抑制细胞分裂，防止细胞疯长。但这篇研究表示p53的核心作用不是拦着细胞增殖，而是“强制导航”——把那些已经“迷路”的祖细胞，强行推向“无害的终末分化”，比如变成没有分裂能力的胃样细胞。

他们做了对照实验：p53功能正常的时候，就算有KRAS突变，大部分祖细胞也能被“导航”到无害方向，恶性转化被阻断；但p53一旦被抑制，祖细胞就彻底“迷路”，Progenitor 2亚群疯狂扩张，堆在组织里，随时会癌变。

做p53相关药物的都在做“恢复其抑癌功能”，现在看来，更应该做“恢复其分化导航功能”，重激活p53，让迷路的祖细胞走向分化，这可能是早癌干预的黄金方向，比晚期杀细胞更有价值。

发现3：良性病变里，早就有“免疫黑窝”

都觉得是癌细胞长出来之后，才慢慢改造微环境，逃避免疫追杀。但这篇研究用空间转录组数据证明：那些病理上还是良性的癌前细胞，它们会分泌CXCL1这种趋化因子，精准招募那些表达PD-L1的免疫抑制巨噬细胞，在自己周围几十微米内，建一个“免疫保护盾”。这些巨噬细胞，不激活免疫，专门压制T细胞，相当于癌前细胞提前拉了免疫细胞“入伙”，为癌变铺路。做免疫联合治疗的，看到PD-1/PD-L1单抗在胰腺癌里效果差，认为胰腺癌是“免疫荒漠”。现在终于明白，不是免疫细胞进不去，而是早在癌前阶段，就已经被癌前细胞“策反”。所以搞研发不能只盯T细胞，更要盯CXCL1。

发现4：切断致癌信号，整个生态位就崩

研究团队做了个干预实验：在已经形成稳定祖细胞微环境的组织里，要么重新激活p53，要么抑制KRAS，结果整个癌变生态系统瞬间崩塌——祖细胞萎缩凋亡，CXCL1信号骤降，免疫抑制巨噬细胞没了信号，直接散掉，细胞间的通讯网络也断了。这说明啥？这个看似固若金汤的癌变生态位，其实是“纸老虎”，极度依赖KRAS-p53的失衡信号。做药，不用硬刚，不用非要杀死每一个突变细胞，只要切断上游的致癌信号，摧毁它的生态位，就能阻断癌变——这就是“生态靶向”，比传统的“细胞杀伤”更高效、更不容易耐药。这意味着目前的皮下瘤模型，可能已经跟不上需求。以后可以用KRAS G12D/p53敲低的基因工程小鼠，用胰腺炎诱导的癌前病变模型，模拟完整的生态演替过程；药效评价也不能只看肿瘤体积，还要看祖细胞占比、CXCL1表达、PD-L1+巨噬细胞浸润这些指标——这才是真正贴合临床的药效评价标准。

Mirati的MRTX1133，目前看全球进展里算是快的。此外，在胰腺癌I/II期单药+免疫效果不错，国内恒瑞的HRS-4642，是国内首个获批临床的，实体瘤I期正在推进；还有达拉克萨尼布，晚期胰腺癌应答率47%，已经到III期了。做KRAS研发，关注“清除祖细胞、瓦解微环境”这个药效终点，比单纯看增殖抑制更有价值。SX-682、navarixin这些小分子抑制剂，临床前已经证实，能减少PD-L1+巨噬细胞浸润，解除免疫抑制，跟PD-1单抗联用能增效，适配胰腺癌早癌干预，做联合用药研发的，可以重点关注这个组合。

从晚期肿瘤治疗，转向癌前病变的生态拦截，这是全新的赛道，也是未来的核心竞争力方向之一；现在转向“靶向致癌信号+阻断免疫招募+恢复细胞分化”的多通路联合，药效评价也要贴合生态位变化。癌症是一场微型生态政变，咱们的药，不是要杀死每一个“叛军”，而是要拆了它的“大本营”——这或许才是战胜癌症，能做出突破性药物的关键。

Figure 6. Consequences of acute oncogenic KRAS inhibition in the premalignant pancreas 图源：Cell

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