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一提到脂肪肝，很多人可能最先想到的是中年啤酒肚，但其实脂肪肝并非肥胖人群和喝酒人士专属，它的覆盖人群更广，发病率更高，并且隐匿性强，不少人没有什么症状，体检的时候突然检查出自己有脂肪肝……

非酒精性脂肪性肝炎（MASH）是指在脂肪肝基础上（肝细胞内脂肪含量>5%），出现小叶炎症和肝细胞气球样变性，并排除酒精和药物等病因，MASH还可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。

图片来源于网络

有数据显示，预计2025年全球MASH药物市场规模达107亿美元，到2030年将增长至322亿美元。

与阿尔茨海默病一样，MASH的病因复杂，发病机理至今尚未明确，自1980年被发现以来，MASH领域的药物研发几乎都以失败告终，吉利德、诺华、百时美施贵宝等多家跨国药企都曾在该领域研发折戟，临床存在巨大的未被满足的需求。

2024年3月，Resmetirom获FDA批准上市，成为近四十年来全球首款用于治疗MASH的药物，Resmetirom是美国Madrigal Pharmaceuticals公司研发的一款针对甲状腺激素受体-β（THR-β）的选择性激动剂，该小分子口服药物可被肝细胞特异性摄取，通过THR-β调控多个肝脏代谢通路，从而减少脂肪堆积、促进脂肪酸代谢、减少肝脏炎症和调节胆固醇代谢。目前在国内尚未获批上市。

Resmetirom药效

在Resmetirom获批前，全球无任何获批专用于治疗MASH的药物。2025年8月5日，Madrigal Pharmaceuticals宣布Resmetirom在2025年第二季度大卖2.128亿美元，环比增长55%，上半年总计销售额为3.501亿美元，预计该药物2025年全年销售额可达到8亿+美元。

2025年8月15日，诺和诺德宣布，FDA已基于补充新药申请（sNDA）加速批准其重磅产品Wegovy®（司美格鲁肽2.4mg）用于治疗伴中度至重度肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化MASH成人患者，该疗法需联合低热量饮食及增加体力活动。此次获批使司美格鲁肽成为全球首个且唯一获批用于治疗MASH的GLP-1受体激动剂。

Resmetirom与GLP-1药效对比：

当前 MASH 治疗已从 “无药可用” 进入 “有药可选” 阶段，GLP-1 类与 THR-β 激动剂率先获批，代谢靶点药物成为研发核心。未来 2-3 年，III 期数据的陆续公布与联合治疗方案的成熟，将进一步提升临床获益，覆盖更广泛患者群体。

动物模型研究进展：

中洪博元非酒精性脂肪肝炎模型

一、MCD饲料诱导C57BL小鼠

实验动物：C57BL/6J小鼠

造模方法：MCD饲料喂养，自由饮水

阳性药物：辛伐他汀

实验流程：

模型评价：

1.体重变化：在MCD饲养阶段，模型组及模型+辛伐他汀组体重出现下降趋势。

2.肝脏指数：模型组肝脏指数有上升的趋势，模型+辛伐他汀组的肝脏指数显著低于（p<0.001）模型组。

3.肝脏病理

对照组肝脏结构正常。模型组肝脏出现大量脂质空泡，肝细胞气球样变及炎性细胞浸润，较对照组有极显著病理损伤（p<0.001），且模型组肝脏纤维化程度高于（p<0.05）对照组，油脂小体体积大且密集。模型+辛伐他汀组脂质空泡少，肝细胞气球样变及炎性细胞浸润有所改善，病理损伤程度显著与模型组差异非常显著（p<0.01），且纤维化程度显著轻于（p<0.05）模型组，油脂小体体积和密度小于模型组。

肝细胞脂肪样变（黄色箭头）肝细胞气球样变（蓝色箭头）炎性细胞浸润（黑色箭头）

*表示模型组与对照组相比差异显著（p<0.05），***表示模型组与对照组相比差异极显著（p<0.05）；#表示模型+辛伐他汀组与模型组相比差异显著

4.血清转氨酶水平

模型组血清ALT水平非常显著高于（p<0.01）对照组，模型+辛伐他汀组血清ALT显著低于（p<0.05）模型组。模型组血清AST水平极显著高于（p<0.001）对照组，模型+辛伐他汀组血清AST较模型组有下降趋势。

**表示模型组与对照组相比差异非常显著（p<0.01），***表示模型组与对照组相比差异极显著（p<0.05）；#表示模型+辛伐他汀组与模型组相比差异显著（p<0.05）

二、HFD联合化学药物诱导Wistar大鼠

实验动物：Wistar大鼠

造模方法：高脂饮食+四氯化碳联合诱导

实验流程：

模型评价：

对照组肝脏颜色形态正常。模型组肝脏表观呈黄褐色且光泽油腻肥大。

对照组肝脏结构正常。模型组肝脏出现大量脂质空泡，肝细胞气球样变及炎性细胞浸润，较对照组有极显著病理损伤（p<0.001），且模型组肝脏纤维化程度高于（p<0.05）对照组，油脂小体体积大且密集。

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关于中洪博元

江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。

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