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失眠是全球高发的睡眠障碍，核心与昼夜节律时钟基因失调相关，表现为入睡或睡眠维持困难。全球范围内有30%-40%的人群受其困扰，亚洲部分国家患病率达15%-21%。我国失眠障碍患者约2亿。而仅6%患者获专业治疗，现有药物存副作用，亟需更优疗法。

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1 为什么会失眠？

失眠障碍的发病机制涉及遗传易感性与环境因素的复杂交互作用。其中睡眠-觉醒机制的失调是导致失眠的主要原因。核心机制在于觉醒系统过度激活与睡眠促进系统功能减弱的失衡：下丘脑泌素（Hcrt）神经元过度兴奋或活性异常，多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NA）、组胺（HA）等促醒神经递质释放增多，持续抑制睡眠启动。同时，视前区（POA）GABA 能神经元、腺苷A2A 受体介导的睡眠驱动通路功能减退，无法有效拮抗觉醒信号。此外，蓝斑（LC）、腹侧被盖区（VTA）等觉醒中枢与睡眠中枢的环路协调异常，导致皮层兴奋性增高、睡眠-觉醒转换障碍，最终引发入睡困难、睡眠维持差等失眠表现。

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2失眠治疗靶点迎来关键突破

2025年9月5日至10日，在新加坡举行的第十八届世界睡眠大会展示了多项睡眠相关机制的最新研究进展。英国牛津大学Russell Foster教授作主旨报告，深入解析了人脑中一种称为SIK1的关键分子是导致时差症等光照节律紊乱相关睡眠障碍的关键因素。他介绍了针对该分子开发的新型候选药物CT1500，显示出治疗时差症的潜力。日本科学家Hiroki R. Ueda教授从系统生物学角度揭示了钙离子与磷酸化在睡眠-觉醒周期中的作用。他的研究团队采用大规模定量分析技术，明确了钙信号网络在睡眠-觉醒调控中的关键节点。斯坦福大学教授Emmanuel Mignot等多位著名学者发表了关于食欲素通路及其对昏睡症治疗性分子的最新研究结果。

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2025 年11月4日，北京大学第六医院陆林院士团队联合中美研究团队在《脑医学》发表综述Brain-gut-microbiota interactions in sleep disorders，系统阐明肠道微生物经脑-肠轴调控睡眠障碍的分子机制，开辟 “外周调控中枢” 的失眠治疗新赛道。人体肠道万亿共生微生物通过免疫、神经、代谢内分泌三重通路与中枢神经系统双向通讯，直接调控睡眠-觉醒周期。综述分析数千名受试者数据证实，慢性失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等多种睡眠障碍，均存在有益菌属减少、微生物多样性下降的特征性菌群失调，且与症状严重程度正相关。

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3DORA类药物落地中国

与瑞士Idorsia合作研发的双食欲素受体拮抗剂（DORA）达利雷生，凭借中外Ⅲ期临床数据成为“2025年中国睡眠医学发展论坛”的焦点，彰显失眠治疗领域临床转化的加速态势。

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作为精准调控睡眠-觉醒通路的新型药物，达利雷生通过阻断食欲素与受体结合诱导生理性睡眠，8 小时半衰期契合人体节律。中国Ⅲ期临床数据显示，206例患者每晚服用50mg后，入睡时间缩短35.7分钟，入睡后觉醒时间减少35.0分钟，主观总睡眠时间延长50.3分钟，且无次日残留效应，停药后无戒断反应。该数据已发表于国际顶刊《睡眠》，获中外专家一致认可。

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达利雷生已在全球十余个国家上市，是唯一获欧洲药管局批准改善日间功能的DORA类药物，获中国两部权威指南A级推荐，且未列入精神药品管制。神经与肿瘤药物研发全国重点实验室计划三年投入3000万元，拓展其在多类共病患者中的应用研究。同期，在“中国睡眠高峰论坛”上首个中国获批的双食欲素受体拮抗剂莱博雷生也正式在中国上市，中国失眠治疗赛道形成多点突破格局。

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从临床数据发表到快速获批落地，再到后续研究拓展，DORA类药物的转化节奏，标志着失眠治疗从传统镇静向精准调控的范式转变，为数亿失眠人群提供了更优质的治疗选择。

4中洪博元失眠模型介绍——大鼠失眠模型

PCPA失眠鼠模型是目前公认的,并广泛用于5-HT及其与其他递质之间关系研究的经典动物模型。对氯苯丙氨酸（PCPA）是一种有效的失眠症模型诱导剂。PCPA通过抑制色氨酸羟化酶，降低了5-羟色胺的水平，从而引发睡眠障碍。

造模：6周龄雄性SD大鼠，大鼠造模前进行一次造模前睡眠时间和入睡时间摸索，此后腹腔注射对氯苯丙氨酸（PCPA）造模，观察大鼠的睡眠情况以及其他行为表现，并在注射后一定时间内进行连续监测。以入睡潜伏期延长和睡眠持续时间缩短为造模成功标志，模型动物可出现毛发变黄、食量减少、易惊觉、体质量变轻等行为和一般状态改变。

造模周期：2天

阳性药物：暂无

模型验证

参考文献：

1. Sulaman, B.A., Wang, S., Tyan, J. et al. Neuro-orchestration of sleep and wakefulness.Nat Neurosci 26,196–212(2023).https://doi.org/10.1038/s41593-022-01236-w

2. Chinese Sleep Research Society. [Guidelines for the diagnosis and treatment of insomnia disorder (2025 edition)]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2025 Sep 9;105(34):2960-2981. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20250421-00981. PMID: 40904305.

3. 第十八届世界睡眠大会：食欲素等睡眠新机制相关分子受关注，央视网，2025 Sep 9https://news.cctv.com/2025/09/11/ARTI9WXywx1NTW8oP70QGiDt250911.shtml

4. Han Y, Yuan K, Zheng Y, Lu L. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448. doi: 10.1007/s12264-019-00447-9. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31782044; PMCID: PMC7142186.