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结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内高发的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据，2022年全球新发病例约192.6万，死亡病例约90.4万，疾病负担极其沉重。在我国，随着生活方式的变化，发病率和死亡率持续攀升，已成为第二大常见癌症。长期以来，晚期结直肠癌的治疗主要依赖化疗联合靶向治疗，但预后改善有限，尤其对于特定突变亚型及微卫星稳定（MSS）型患者，治疗选择尤为匮乏。

图源：globecancer

然而，随着精准医学的深入发展，2025年至2026年初，结直肠癌领域迎来了从靶向治疗、免疫治疗到围术期管理的多项重磅突破。《新英格兰医学杂志》、《临床肿瘤学杂志》等顶级期刊相继发表关键研究，各大药企的创新管线也进入收获期，为患者带来了从“不可治愈”到“临床完全缓解”的全新曙光。

一、靶向治疗新突破：从“难以成药”到“精准打击”

1. BRAF V600E突变：一线治疗范式彻底革新

BRAF V600E突变存在于约8-10%的转移性结直肠癌（mCRC）中，传统上这类患者预后极差。这一局面在2025年被彻底改写。Pfizer公司开展的 BREAKWATER Ⅲ期研究证实，BRAF抑制剂Encorafenib联合抗EGFR单抗西妥昔单抗及mFOLFOX6化疗的三联方案，相比传统标准治疗，中位无进展生存期从7.1个月延长至12.8个月，总生存期更是翻倍（30.3个月 vs. 15.1个月）。基于此，该方案已被NCCN指南纳入一线治疗推荐。2026年1月，Guardant Health宣布其Guardant360®CDx液体活检获得FDA批准，作为伴随诊断快速识别携带该突变的患者，确保精准治疗及时落地。

图源：pfizer

图源：guardant

2. KRAS G12C突变：联合疗法破解单药瓶颈

KRAS G12C突变在mCRC中占比虽不高，但治疗难度极大。CodeBreak系列研究证实，Sotorasib联合帕尼单抗显著优于标准治疗。而国产原研药物同样表现亮眼：氟泽雷塞单药治疗实现44.6%的客观缓解率（ORR），戈来雷塞联合西妥昔单抗方案更是将ORR提升至50%，彰显了本土创新力量在攻克“不可成药”靶点上的竞争力。

图源：pubmed

3. 新兴靶点与新技术：DKK1与ADC的强势崛起

· DKK1靶点：作为Wnt信号通路的负调因子，DKK1高表达与不良预后相关。2025年ESMO大会公布的DeFianCe Ⅱ期研究显示，抗DKK1单抗Sirexatamab联合化疗在DKK1高表达亚组中，中位PFS延长至9.03个月，为这一特定亚群提供了全新方向。

· ADC药物：复宏汉霖 正全力推进其创新型PD-L1 ADC HLX43 的临床开发。2026年2月，HLX43联合抗PD-1单抗斯鲁利单抗或抗EGFR单抗HLX07用于晚期/mCRC的Ib/II期研究已完成首例患者给药。HLX43兼具免疫检查点阻断与细胞毒性，且不依赖生物标志物筛选，具备广谱抗癌潜力，有望为后线治疗提供新选择。

图源：复宏汉霖

二、免疫治疗新纪元：覆盖全人群，破解“冷肿瘤”困局

1. MSI-H/dMMR型：从“保肛”到“免于手术”的奇迹

对于高度微卫星不稳定型（MSI-H/dMMR）患者，免疫治疗已确立核心地位，并向更高目标迈进——器官保留甚至免除治疗。

· 直肠癌的“治愈”曙光：2022年轰动医学界的dostarlimab研究成果在2025年持续发酵。42例II-III期dMMR直肠癌患者接受dostarlimab新辅助治疗后，临床完全缓解率（cCR）达到100%，患者无需接受后续放化疗和手术。这一数据推动了FDA授予其突破性疗法认定。

· 结肠癌的器官保留探索：针对I-III期dMMR结肠癌，丹麦开展的 RESET C2 Ⅱ期研究正在评估帕博利珠单抗新辅助治疗后，对达到cCR的患者实施“观察等待”（Watch and Wait）策略，旨在避免不必要的手术创伤。

· 双免方案巩固一线地位：CheckMate 8HW研究长期随访显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗晚期MSI-H/dMMR mCRC，中位PFS达54.1个月，远优于化疗，为患者“长期带瘤生存”提供坚实支撑。

2. MSS/pMMR型：联合策略打破坚冰

占结直肠癌人群85%的微卫星稳定型（MSS/pMMR）患者，既往对免疫治疗“冷若冰霜”。2025年，多项联合策略成功破局。

· “去化疗”双免方案：复旦大学附属中山医院许剑民教授团队领衔的 NEOTERIC Ⅱ期研究在国际顶级期刊 《临床肿瘤学杂志》 发表。该研究采用阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+ 替瑞利尤单抗（TIGIT抑制剂）的双免联合方案治疗局部进展期直肠癌，病理完全缓解率（pCR）高达35.7%。这一“去化疗”策略在保证疗效的同时，有望显著降低传统放化疗的毒副作用，是“绿色抗癌”理念的重要实践。

图源：pubmed

· 溶瘤病毒+靶向：Oncolytics Biotech 公司开发的溶瘤病毒 Pelareorep 在KRAS突变型MSS mCRC中取得突破。其联合贝伐珠单抗及FOLFIRI方案，在二线治疗中实现了33%的ORR，中位PFS达16.6个月，中位OS达27个月，较标准治疗（ORR约10%）提升2-3倍。基于此，FDA已授予其快速通道资格。

图源：Oncolytics

三、围术期精准管理：ctDNA指导下的“减法”与“加法”

1. ctDNA预后价值确立：指导治疗决策

循环肿瘤DNA（ctDNA）检测已成为重塑围术期管理的核心工具。发表在 《临床肿瘤学杂志》 上的Alliance N0147研究（超2000例III期结肠癌患者）证实，术后ctDNA阳性者5年无病生存率仅27.7% ，而阴性者高达77.1% ，风险相差5倍以上。这提示ctDNA状态是比传统TNM分期更精准的复发预测指标。Guardant Health 的 Guardant Reveal® 检测已被证明能精准识别分子残留病灶（MRD），帮助临床医生决定哪些患者需要强化辅助治疗，哪些患者可以安全地“减法”治疗。

图源：Guardant

2. 新辅助治疗的“效率革命”

在局部晚期直肠癌中，免疫联合放化疗的全程新辅助治疗（TNT）策略显著提升pCR率。SPRING-01研究显示，短程放疗联合信迪利单抗及CAPOX方案，使pCR率达到59.2% ，为更多患者实现器官保留创造了条件。

四、未来展望

2025-2026年初的系列突破，标志着结直肠癌诊疗已全面迈入“精准分型、全程优化、联合攻坚”的新时代。从针对罕见突变（BRAF、KRAS G12C）的靶向联合，到攻克“冷肿瘤”壁垒的双免与溶瘤病毒策略，再到ctDNA指导下的动态个体化管理，治疗目标正从“最大程度的肿瘤杀灭”转向“最大化患者生存质量的功能保全”。

未来，随着多组学技术与液体活检的深度融合，以及更多创新ADC药物和联合方案的涌现，我们有望将晚期肠癌转变为一种慢病，并让更多早期患者实现治愈。正如“CACA前沿播”所倡导的，整合医学理念将引领我们以“控瘤扶生”为终极目标，为每一位患者绘出最适合的生命轨迹。

中洪博元结肠癌模型数据

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