阿尔茨海默病的发现和新药进展
9月21日是世界阿尔茨海默病日。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种神经退行性疾病，伴有进行性认知退化。目前，全球有超过5000万人患有AD或其他相关痴呆症，预计到2050年这一数字将增加至1.39亿。AD的主要病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结（NFTs）等。
AD发病机制示意图
一、阿尔茨海默病的发现
1901年11月，Alois Alzheimer在法兰克福精神病院收治了一位51岁的女性患者奥古斯特 • 迪特（Auguste Deter）（1850-1906），该患者存在短期记忆力下降，失语，方向性差，有听觉幻觉，妄想偏执等症状，并患有进展性的神经精神障碍。
1906年4月，迪特因褥疮败血症死亡。阿尔茨海默通过迪特的大脑获得重大发现——淀粉样斑块和神经原纤维缠结，这些现在被认为是阿尔茨海默病的特征性病理改变。
1906年11月3日，阿尔茨海默在第37届德国西南精神病学会议上报道了这个病例，但并未受到关注。直到1910年，著名精神病学家Kraepelin（也是阿尔茨海默的老师）在其出版的第8版《精神病学》中以阿尔茨海默的名字为这种痴呆症命名，“阿尔茨海默病”才正式出现于现代医学疾病体系，并被一直沿用至今。
图为Kraepelin出版的《精神病学》
二、阿尔茨海默病的药物进展
自1906年被首次发现，AD在治疗方面取得的进展非常缓慢。在2021年之前，FDA仅批准过5种AD治疗药物，此外，2014年批准了美金刚/多奈哌齐复方制剂。其中他克林由于不良反应过大，风险大于获益而退市。
近20年来，礼来、辉瑞、罗氏等药企投入数十种靶向Aβ或tau的药物，但因疗效不足或副作用大量在III期临床失败，失败率高达99.6%。如礼来Solanezumab（2012、2016、2023年三次失败）、罗氏Gantenerumab（2022年失败）等。
目前，FDA仅批准了渤健的Aducanumab（已停产）和lecanemab、礼来的Donanemab、Alpha Cognition的Zunveyl上市，其中前三种都是靶向Aβ淀粉样蛋白。
Aducanumab 于2021年成为FDA批准的第一个缓解AD的药物，但一直存在争议。2024年1月31日，渤健宣布停止该药的开发和上市。
2023年7月，FDA正式批准渤健/卫材共同研发的仑卡奈单抗（lecanemab）用于治疗阿尔茨海默病成人患者，使其成为近20年来首个获FDA完全批准的AD新药，2024年1月在我国获批上市。
2024年7月3日，礼来的donanemab获FDA批准上市，用于治疗出现早期症状的成人AD患者，同年12月18日获NMPA批准上市。
2024年7月29日，Alpha Cognition公司宣布，其治疗阿尔茨海默病的口服缓释药物Zunveyl获得FDA批准上市，用于治疗轻度至中度AD。这也是近十年来FDA批准的第二种AD口服疗法（上一款为2014年获批的美金刚/多奈哌齐复方制剂）。
2025年6月3日，美国神经科学家 Jeffrey Cummings 教授团队在《BMJ》期刊上发布了新一年度的阿尔茨海默病药物开发管线报告（IF:93.6）。
截至2025年1月，全球共有138种阿尔茨海默病（AD）药物在进行182项临床试验。这些候选药物涉及多达15种疾病相关的作用机制，涵盖淀粉样蛋白、tau蛋白、神经炎症、代谢功能、突触功能等多个领域。其中约74%的药物为疾病靶向疗法，意在减缓或阻止疾病进程；其余约26%为症状改善疗法，旨在改善认知功能或神经精神症状。
三、阿尔茨海默病的动物模型
作为模拟人类疾病进程、验证药物疗效及探索分子机制的核心工具，动物模型在研究中扮演着核心角色。AD模型动物造模主要以啮齿类动物、灵长类动物、无脊椎动物为主，包括人为诱导模型、转基因模型、衰老模型。具体的动物模型之前已有盘点：阿尔茨海默病（AD）动物模型盘点
四、中洪博元AD模型介绍
中洪博元拥有稳定可靠的APPswe/PS1ΔE9转基因小鼠AD模型，并在该小鼠模型上成功验证了相关阳性参比药物的药效评价。
实验小鼠：APPswe/PS1ΔE9转基因小鼠
检测指标：6-7月龄小鼠继续饲养4周后进行巴恩斯迷宫和旷场实验行为学检测，然后对脑组织进行HE染色以及检测β-淀粉样蛋白42（Aβ-42）和肾胰岛素残基溶酶（NEP）的表达情况。
阳性药物：盐酸美金刚片
部分数据展示：
1.行为学测试：
2.HE染色结果
正常组海马区结构正常，未见神经细胞明显损伤；模型组海马区结构无明显变化，局部区域可见异常神经细胞，细胞固缩坏死，细胞周围出现空腔，海马区小血管充血明显；盐酸美金刚组海马区坏死细胞明显减少，小血管充血现象改善。
参考文献：
1.Alzheimer A (1906). Über einen eigenartigen schweren Erkrankungsprozeβder Hirnrinde. Neurologisches Centralalblatt 23:1129-1136.
2.Alzheimer A (1907). Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde.Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und psychisch-gerichtliche Medizin64:146-148.
3.https://www.nature.com/immersive/alzheimers-disease-history/index.html
4.Mahase E. Alzheimer's disease: Rise in new drugs being trialled sparks hope among experts. BMJ. 2025;389:r1148. Published 2025 Jun 3.