慢性心衰治疗，信立泰JK07或将破局！
心力衰竭（Heart Failure, HF）是心脏结构和（或）功能异常，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，主要表现为呼吸困难、疲乏和体液潴留等。
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慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是指持续存在的心力衰竭状态，可以稳定、恶化或失代偿。随着人口老龄化以及肥胖、糖尿病等代谢性疾病发病率的攀升，全球心衰患者数量持续增长，超过6400万人。
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心力衰竭 （HF） 由两种主要疾病形式组成，一种是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），是指心肌无法正常收缩以将足量的富氧血液泵送到身体的其他部位。另一种是射血分数保留心力衰竭（HFpEF），是指左心室能够正常收缩（因此射血分数正常），但舒张功能障碍使得心脏无法有效地充盈血液，导致泵出的血液减少。
9月23日，信立泰药业举办投资者开放日，公布了一系列创新成果和管线进展，其中一款代号为JK07的治疗慢性心衰药物引发轰动，受此影响其市值首次突破700亿元。
JK07是信立泰旗下子公司位于美国的Salubris Biotherapeutics（简称SalubrisBio）自主研发的一款中美双报的创新药，目前II期临床中期结果良好，预测销售峰值超200亿美金。
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JK07全称是重组人神经调节蛋白1（NRG-1）-抗HER3抗体融合蛋白注射液，是具有全球知识产权的NRG-1融合抗体药物，是心衰领域首个进入临床开发阶段的抗体融合蛋白、选择性ErbB4激动剂，拟开发适应症包括HFrEF和HFpEF。
NRG-1主要通过与心肌细胞上的ErbB3或ErbB4受体结合，从而发挥治疗作用。基于这一机制研发的潜在首创新药纽卡定（重组人纽兰格林，rh-NRG-1）正处于临床III期研究阶段。
然而，NRG-1由于分子量较小（44kD）导致半衰期很短（纽卡定在静脉注射时半衰期10分钟，皮下注射半衰期也只有1.5小时），需要给予更高的剂量，增加了毒性风险。此外，ErbB（也称作HER家族）和癌症息息相关，NRG-1与HER3受体结合可能会增加致癌风险。
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而JK07的设计和基本原理——选择性 ErbB4 激动剂，正好解决了NRG-1现有的两个痛点，将NRG-1与HER3单抗结合在一起，大大增加了分子量，JK07的半衰期达到了25天。另一方面，JK07的HER3抗体部分可以结合HER3受体，从而阻断NRG-1部分与HER3受体结合，即在选择性激活HER4的同时阻断HER3受体功能，降低了致癌风险，大大提高了成药性和安全性。
在疗效上，Salubris Biotherapeutics（简称SalubrisBio） 在 2023 年美国心力衰竭学会年会的后期会议上公布了 JK07 1b 期临床试验的 6 个月积极数据。
在该项研究中，14例患者被随机分配至3比1的积极治疗组和安慰剂组（11名JK07：3名安慰剂），前两组各有5名患者（分别为0.03mg/kg和0.09mg/kg），第三组有4名患者（0.27mg/kg），单剂量静脉内给药，并检测心脏泵血能力的关键指标“左心室射血分数（LVEF）”相对于基线值的变化。
结果显示，在中高剂量水平下观察到的射血分数（EF）平均改善 31%，完整的研究结果表明 JK07 耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。在0.27 mg/kg剂量下，给药60天后，LVEF较基线平均改变了50%！
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JK07正在进行HFrEF和HFpEF患者的MRCT（国际多中心）II期临床试验（RENEU-HF）。目前，HFrEF患者入组已全部完成，预计将在2026年上半年读出主要终点数据。HFpEF患者入组正顺利进行，整体进展符合预期。
目前，全球心衰治疗“药王”是诺华Entresto（代号LCZ696），其年销售额已快达到80亿美元，从侧面说明了目前心衰治疗的巨大市场潜力，而JK07作为全新作用机制的药物，在早期数据上表现不错，对于信立泰给出的销售峰值200亿美元的预测，或许也并非毫无可能。
更重要的是，和恒瑞、华东医药一样，信立泰向创新药转型闯出了一条活路，JK07也是中国创新药从“仿制”向“First-in-class”奋进的一个缩影。
中洪博元慢性心衰模型介绍
一、主动脉弓缩窄（TAC）致小鼠慢性心衰模型
造模方法：C57BL/6J小鼠麻醉后，在胸骨上缘下方横向剪开一个开口，使用缝合线将主动脉弓部结扎。8周后进行模型验证。
模型验证：心脏左室短轴缩短率FS值低于25%,表明左心室缩短率明显降低。
注：左室射血分数EF值低于50%是心衰, 40%-50%：轻度心衰，在30%-40%：中度心衰，如果低于30%属于重度心衰。
二、大鼠慢性心衰（阿霉素法）模型
造模方法：Wistar大鼠（雄性，300g左右），每周按照腹腔注射一次盐酸阿霉素溶液，持续8周，共8次。
模型验证：
1. 心脏超声检测
2.心肌组织HE染色
三、大鼠心肌梗死致心衰模型
造模：结扎左降支造成大鼠心肌梗死，3周后进行模型验证。
模型验证：
1. 心脏彩超检测分析心力衰竭对大鼠心脏功能的影响，与对照组比较，模型组中，EF百分比下降，具有显著性差异（P<0.05）。
2. HE染色进行心肌组织病理观察，正常组心肌排列整齐；模型组心肌组织中大量弥漫性出血，出血灶周围心肌细胞核形态发生变化，大量炎性细胞浸润。
3. Masson染色进行心肌组织病理观察，正常组中心肌纤维化程度低，模型组中心肌纤维化程度加深。
