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癫痫作为最常见的严重神经系统疾病之一，全球患者超7000万、中国约1000万，其中30% 为药物难治性癫痫，长期面临 “反复发作、用药受限、认知损伤” 的三重困境。

近年随着多组学解析、基因编辑、干细胞技术与核酸药物的交叉革新，《Nature》《Science》《Nature Medicine》等顶刊持续发表突破性成果，从致病基因解码、神经环路调控、肠 - 脑轴干预到细胞与基因治疗，构建起全新的机制与治疗体系，为千万难治性患者带来治愈曙光。

一、核心机制新突破：从 “离子通道” 到 “多网络失衡” 的认知革命

传统癫痫研究聚焦神经元离子通道异常，而近年研究证实，癫痫本质是神经元 - 胶质细胞 - 免疫 - 微循环的多网络协同紊乱，三大核心机制的破译，为精准靶向提供了 “指南针”。

1. PSPH-NMDAR 通路：代谢 - 谷氨酸失衡的关键开关

颞叶癫痫（TLE）是最常见的难治性亚型，传统离子通道药物疗效不足 30%。2025 年 6 月，中国医学科学院许琪团队在《Nature Chemical Biology》发表研究，首次揭示磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH） 是调控星形胶质细胞丝氨酸代谢、驱动神经元过度兴奋的核心靶点。机制上，PSPH 过度激活会导致 L - 丝氨酸合成异常，进而升高 D - 丝氨酸水平，持续激活 NMDA 受体（NMDAR），引发神经元异常放电与癫痫反复发作。团队筛选出全球首个 PSPH 小分子抑制剂Z218484536，在食蟹猴 TLE 模型中可使癫痫发作频率降低 72.3%，且无明显神经毒性，填补了代谢型癫痫的靶向空白。

2. 丘脑谷氨酸能环路：癫痫发作扩散的 “总开关”

癫痫的猝发与泛化长期缺乏关键调控节点。2026 年 4 月，青岛大学孙妍萍 / 王颖团队在《Cell Reports》证实，丘脑前背侧核（AD）谷氨酸能神经元是颞叶癫痫发作与扩散的核心驱动单元。研究发现，海马癫痫灶的异常电信号会优先激活 AD 区谷氨酸能神经元，通过 “AD - 下托（PoSub）” 神经环路将异常放电扩散至全脑；抑制该神经元可使癫痫发作阈值提升 2.1 倍、扩散风险降低 68.5%。这一发现打破了 “癫痫仅起源于皮层” 的传统认知，为深部脑刺激（DBS）提供了全新精准靶点。

3. 血脑屏障（BBB）损伤：癫痫恶性循环的 “助推器”

癫痫发作后血脑屏障破损是加重神经炎症、降低发作阈值的关键，但启动机制长期不明。2026 年 1 月，东南大学团队在《Nature Communications》发表研究，首次揭示环状 RNA CircPTPN4是破坏血脑屏障的 “核心开关”。癫痫病理环境下，CircPTPN4 在脑微血管内皮细胞中特异性上调，通过 “分子海绵” 吸附抑炎因子，导致内皮细胞通透性增加 2.8 倍，外周炎症细胞侵入脑实质，形成 “癫痫发作 —BBB 破损 — 神经炎症 — 发作加重” 的闭环恶性循环。动物实验显示，敲低 CircPTPN4 可使血脑屏障完整性恢复 65.7%，慢性期癫痫发作频率降低 59.2%。

二、治疗革新：五大前沿赛道，构筑癫痫精准治疗新生态

机制突破直接推动治疗策略从 “广谱抑制” 向 “精准修复” 跨越，小分子靶向、核酸药物、细胞治疗、肠 - 脑轴干预、神经调控五大赛道同步迎来里程碑进展，多款全球首创（First-in-Class）药物进入临床关键阶段。

（一）小分子靶向药：高选择性靶点突破，实现 “高效低毒”

1. Kv7 钾通道激活剂 SAN2355：2025 年 8 月，Jazz Pharmaceuticals 以10 亿美元总交易额（4250 万预付款 + 里程碑 + 分成）获得 Saniona 公司 SAN2355 全球独家权益。该药是高选择性 Kv7.2/7.3 钾通道激活剂，区别于传统非选择性药物，可精准抑制神经元异常放电，在 IIa 期临床中使难治性癫痫发作频率降低 58.4%，认知损伤发生率降低 75%，目前已启动全球 III 期临床。
2. 炎症靶向单抗 SIF001：全球首个针对癫痫 “炎症病因” 的单克隆抗体，由柳药集团参股企业开发，靶向神经炎症关键因子，阻断小胶质细胞过度激活引发的神经元损伤。2025 年 6 月启动美国 I 期临床（计划招募 72 人），中国 IIT 试验同步在首都医科大学宣武医院开展，初步数据显示可使难治性患者发作频率降低 45.6%，尤其适合传统药物耐药人群。

（二）核酸药物：ASO 精准 “基因沉默”，攻克单基因癫痫

KCNT1 靶向 ASO 疗法：KCNT1 基因突变是严重癫痫性脑病的常见病因，患儿多在 1 岁内发病，药物难治且死亡率高。2026 年 4 月，《Nature Medicine》报道全球首例 KCNT1-ASO 临床试验，通过反义寡核苷酸精准降解突变 mRNA，2 名患儿癫痫发作频率降低 90% 以上，运动与认知功能显著改善。但研究同时发现高剂量可能引发脑积水等不良反应，为 ASO 疗法的剂量优化与安全性设计提供了关键依据。

（三）细胞治疗：iPSC 来源神经元移植，修复神经环路

全球约 30% 难治性癫痫源于抑制性 GABA 能神经元功能缺陷，传统药物无法修复受损环路。2026 年 4 月，上海跃赛生物的UX-GIP001获中美双批 IND，成为全球首个 iPSC 来源癫痫细胞治疗药物。该药将 iPSC 定向分化为功能性 GABA 能中间神经元，微创移植至癫痫病灶，重建 “兴奋 - 抑制” 平衡。

同期，优时比（UCB）以11.5 亿美元收购 Neurona Therapeutics，核心产品 NRTX-1001（ESC 来源 GABA 能细胞）正在开展 I/II 期临床，早期数据显示可使难治性颞叶癫痫患者发作频率降低 70% 以上，且疗效可持续 12 个月以上。

（四）肠 - 脑轴干预：益生菌精准调控，开辟无创治疗新路径

肠道菌群通过肠 - 脑轴调控大脑兴奋性，为癫痫提供了无创、安全的干预方向。2026 年 1 月，中国科学院深圳先进院刘欣安 / 陈祖昕团队在《Neuron》发表研究，证实脆弱拟杆菌是调控癫痫的关键肠道益生菌。癫痫患儿肠道脆弱拟杆菌丰度显著降低，口服补充该菌株可通过 “迷走神经 - 脑干 - 海马” 胆碱能环路，降低神经元兴奋性，在多中心临床试验中使难治性患儿发作频率降低 52.7%，且无明显副作用。这一发现为儿童难治性癫痫提供了 “饮食 - 菌群” 干预新策略。

（五）神经调控：精准 DBS 与光遗传，实现 “按需控痫”

2025 年 2 月，浙江中医药大学陈忠团队在《Epilepsia》证实，1Hz 低频电刺激丘脑黑质网状部（SNR）可通过抑制性神经环路，使难治性癫痫发作频率降低 63.8%，且优于传统高频刺激。该研究首次解析了 SNR 亚区的调控异质性，为 DBS 精准靶点选择提供了依据。此外，40Hz 闪光刺激（GENUS）等无创神经调控技术进入临床 II 期，通过特异性视觉环路抑制癫痫发生，为难治性患者提供了无创治疗选择。

三、未来展望：从 “控制发作” 到 “根治疾病”，构建全周期精准诊疗体系

当前癫痫研究已形成 “基因解码 — 环路调控 — 微环境修复 — 无创干预” 的完整体系，治疗目标正从 “减少发作” 向 “根治疾病、修复认知” 跨越。未来，随着多组学精准分型、AI 辅助靶点发现、个体化细胞与基因治疗的融合，癫痫诊疗将实现三大突破：

1. 早筛早诊：通过非编码基因与环状 RNA 检测，实现高危人群精准筛查，提前干预阻断病程进展；
2. 精准用药：基于患者基因与环路特征，匹配小分子、ASO 或细胞治疗方案，实现 “一人一药”；
3. 根治突破：iPSC 细胞治疗与基因编辑技术的成熟，有望从根源修复受损神经环路，让难治性癫痫 “不再难治”。
4. 癫痫的攻坚之路，是全球神经科学与医药创新的缩影。从机制迷雾到靶点清晰，从对症治疗到精准修复，每一项突破都凝聚着科研与产业的合力。

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