江西中洪博元生物技术有限公司

作为全球第二大癌症死亡原因，肝癌（尤其肝细胞癌 HCC）防控形势严峻。我国是肝癌负担最重的国家，可手术患者术后5年复发转移率高达60%~70%，晚期患者5年生存率不足20%。近年，《Nature》《柳叶刀》等顶刊连续发表突破性成果，ACLY、FGFR4等新靶点被揭示，联合治疗方案迭代升级，叠加药企管线快速推进，为肝癌精准诊疗开辟全新路径。

核心靶点突破

ACLY代谢靶点：重塑MASH-HCC免疫微环境

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）已成为肝癌新诱因，其驱动的肝癌具有独特免疫抑制微环境，对传统免疫治疗耐药。2025年《Nature》研究首次证实，ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）是连接肿瘤代谢与免疫调控的关键靶点。

图源：nature

核心机制：ACLY通过增强脂质生物合成支撑癌细胞增殖，同时生成乳酸等免疫抑制产物。基因抑制ACLY可使MASH-HCC小鼠肿瘤病变减少70%以上；新型小分子抑制剂EVT0185通过结合ACLY辅酶A位点发挥作用，单药治疗显著降低肿瘤负荷，还能增强酪氨酸激酶抑制剂与免疫疗法的疗效。其抗肿瘤效应依赖B细胞浸润及三级淋巴结构形成，B细胞耗竭可完全阻断药物作用，为免疫联合代谢干预提供理论依据。目前EVT0185已进入临床前后期开发，成为药企布局MASH-HCC领域的核心管线方向。

FGFR4靶点：晚期耐药肝癌的精准突破

晚期肝癌患者经靶免治疗进展后缺乏有效后续方案，成临床亟待解决的痛点。2025年，华中科技大学同济医学院附属同济医院牵头启动全球首个FGFR4靶向药物ABSK-011的关键性临床研究，为耐药患者带来新希望。

图源：tjh

核心机制：FGFR4通路异常活化是肝癌发生发展的“分子开关”，全球尚未有该靶点药物获批。ABSK-011具有高选择性抑制FGFR4的独特分子结构，I期研究显示，在经靶免治疗进展的FGF19阳性患者中，客观缓解率（ORR）达44.8%，中位无进展生存期（PFS）达5个月，安全性良好，首次实现肝癌从驱动基因检测到靶向干预的完整闭环。目前由上海和誉医药推进关键性临床，聚焦FGF19阳性人群，开创精准治疗新策略。

circSMEK1靶点：阻断MASH向肝癌进展

MASH向肝癌进展机制特殊，部分可跳过肝硬化阶段，传统干预手段效果有限。2025年《Advanced Science》研究揭示，环状RNA circSMEK1是抑制该进程的关键靶点，兼具诊断与治疗价值。

图源：advanced

核心机制：circSMEK1通过hnRNPK-IGF2-AKT轴发挥肿瘤抑制作用，其血清水平对HCC无创诊断的曲线下面积（AUC）达0.790，对早期HCC及高危MASH亦有潜在诊断价值。动物实验中，恢复circSMEK1可显著抑制肿瘤生长转移，联合IGF2抑制剂疗效更佳，相关干预策略已进入药企早期研发管线，聚焦MASH相关肝癌的一级预防。

临床转化升级

替雷利珠单抗联合仑伐替尼：围术期高复发风险肝癌新方案

免疫联合靶向治疗在晚期肝癌疗效显著，但围术期应用价值亟待验证。近日，天津医科大学肿瘤医院陈璐副主任医师为第一作者，宋天强教授团队在《Nature Communications》发表研究成果，为高复发风险可切除肝癌提供新路径。

图源：nature

该前瞻性单臂Ⅱ期临床试验，系统评估了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合仑伐替尼在围术期的安全性与疗效，同时构建人工智能疗效预测模型。研究证实该方案可行性优异，可有效降低术后复发风险，为临床筛选获益人群、优化围术期治疗策略提供循证依据。郝继辉教授、宋天强教授、李咏梅教授为共同通讯作者。

“双艾”方案：围术期治疗实现疗效翻倍

2025年《柳叶刀》发表的CARES-009 Ⅲ期研究，为可切除肝癌围术期治疗带来里程碑突破，中国原研方案登顶国际顶刊。该研究由樊嘉院士指导、周俭教授牵头，采用恒瑞医药“双艾”方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）构建“新辅助+手术+辅助”三明治疗法。

图源：thelancet

结果显示，相较于单纯手术，该方案使患者中位无事件生存期从19.4个月延长至42.1个月，显著降低复发转移风险，标志着肝癌治疗进入“追求治愈”的慢病化管理时代，有望推动全球诊疗指南更新，彰显中国原研药的全球竞争力。

GPC-3靶向RDC：肝癌精准诊断新突破

早期诊断不足与复发监测困难是肝癌生存率偏低的重要原因。2025年，远大医药公布GPC-3靶向诊断型放射性核素偶联药物（RDC）GPN02006的IIT临床突破，为精准诊断提供新工具。

图源：grandpharm

该药物对GPC-3靶点具有高特异性亲和力，给药后30分钟即可实现高质量显像，背景信号极低、病灶摄取特异性强，在微小病灶检测、治疗反应评估及复发预警中优势显著，且安全性优异无药物相关不良反应。目前有望成为全球首个GPC-3靶点HCC诊断类RDC，远大医药同步布局同靶点治疗类RDC，推进肝癌诊疗一体化。

总结

当前肝癌研究已形成“代谢调控-微环境重塑-临床转化”的完整链条，尽管仍面临靶点异质性、耐药性等挑战，但随着多组学技术、空间成像与AI药物研发的深度融合，“靶向+免疫+局部治疗”多模态方案将持续优化。

未来，随着更多创新药上市与医保准入，肝癌患者生存获益将持续提升，攻克“癌中之王”的愿景正逐步落地。

中洪博元肝癌模型

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